如何评价不是院士的屠呦呦？
首先不好意思，标题是为了吸引眼球。而且读者可以看到，本文介绍的工作不适合评院士与否，所以应该对题目进行批评。作为非正式博文一周后，标题会改回下面文字的标题。目前，该文作为征求意见稿，也将在适当修改后在官方刊物上发表，这与我通常先正式发表，再请科学网放在我博客上的习惯相反。
在科学界，我有双重身份:一个实践的科学家，一个历史和现实的评论员。第二个身份包括我对科学史的兴趣。以前主要介绍别人研究的科学史。近年来，我对中国近代科学史感兴趣已久。通过与北大医学部张大庆老师和研究生李润红的合作，获得了一些史料，正在写文章。如何呈现本文要讨论的工作，也得益于“GSK终身生命科学成就奖”评奖委员会同仁的讨论。他们是白潞、傅欣媛、马红和王筱凡。
最近第一个身份发生了一些事情，意外的引起了我的注意。为了避免过度解读，把没有意义的部分变成更有意义的东西，我给这篇文章加了一个标题，让对我的博客感兴趣的外人可以关注一下。
本文的主要目的是希望中国关注一些在中国做出杰出工作但没有得到适当认可的科学家。本文要介绍的两个角色，年纪都比较大，其中一个还在生病。他们的贡献，在我(作为《科学》第二评论员)看来，理应获得诺贝尔医学奖，国内外对他们的认可远远低于他们的实际贡献。两人都不是院士，其中一人可能从来没有被推荐过，和题目有关。同时我认为，如果考虑到中国的“国家最高科学奖”，其委员会应该做足功课，至少了解这篇文章的水平，而不是因为争议而搁置。
希望有更多的人让自己各方面的成就和贡献为世人所知。如果我们都努力让他们在有生之年获得诺贝尔医学奖，那就是我的第一身份通过我的第二身份引发的小事件的意义。
饶毅
以下是正文
中医科学研究的丰碑
中国使用了几千年的传统医学能改善现代人的健康吗？在中国，有些人可能不认为这只是一个问题，但在中国以外，中药还没有成为主要的药物来源。
对于中医，有两种截然相反的极端思想。一种认为中医在现代医学进入中国后没有效果，另一种认为中医不能用现代科学标准来评判，而是对中医有特殊的标准。
青蒿素和三氧化二砷的发现清楚地证实了中医仍然对人类有益，一个古老的传统仍然有很大的改善健康的潜力。
回顾他们的研究历程，可以看到极端思维的错误，而理性思维，这种往往看似中庸之道，却是合理的，也是进步的必由之路。青蒿素和三氧化二砷都是基于现代科学方法，遵循现代科学标准。他们经受住了时间的考验，拯救了无数儿童和成人的生命。
这两种药物都起源于中药，恰好在1970年代初被两位年龄相仿的科学家发现，在研究抗疟药的大规模“523任务”中，中国中医科学院中药研究所的屠呦呦是发现青蒿素的代表人物。哈尔滨医科大学附属第一医院的张廷栋是在以个人科研小组的模式自由探索中药抗癌作用的过程中，三氧化二砷对白血病治疗作用的主要发现者。
在屠呦呦之前和屠呦呦任职期间，陈曾在北京协和医科大学短暂工作1920s，期间在中药方面有重大发现，尤其是对麻黄碱的作用研究，蜚声海内外。在来协和工作之前，陈通过在美国的学习得到了良好的科研训练。在协和工作后，他回到美国，陈在学术界和医药界，尤其是在药理学方面享誉国际。
自20世纪50年代以来，中国已经闭关锁国20多年了。在北京工作的屠呦呦和在哈尔滨工作的张廷栋，没有比得上陈的培训背景。他们分别于1950年就读于北京医学院(现北京大学医学中心)和哈尔滨医科大学，在关键发现期的工作条件远不理想。1960年代中后期和1970年代初期，中国正处于“无产阶级文化大革命”的热潮中，这是中国历史上一个奇特的阶段。在中国一些人充分发挥与别人斗争的劣势，中国科学院和大学的有经验的科学家和教授受到批评，关闭牛棚和靠边站的几年后，到1970年代初，大学和科研机构的许多人都无所事事，甚至他们主要阅读人民日报等报纸，这些报纸每天只有四个版本。一些女科学家也加入了当时工作中的编织行列，从事科学研究。在这种背景下，有人有了重大发现，可以称之为近代中国最重要的两次药物发现。迄今为止，这些发现的记录还没有被今天中国的制药业超越，中国制药业在药物开发方面投入了大量资金。
肯定和认可屠呦呦和张廷栋的工作，回顾他们的工作，不仅对他们有意义，而且本文希望能激励其他人更认真地研究，从而总结出有益的经验和值得学习的教训，促进我国今后更快更好地研究医学和有效地探索自然。
青蒿素和屠呦呦
现在很多人都知道青蒿素的作用。是作用最快的抗疟药，可用于一线，在对氯喹等其他常用药物产生耐药性的情况下也可使用。当然，青蒿素不是没有缺点，也不是唯一可以替代所有其他抗疟药的药物。然而，它确实治疗了许多病人，有时使他们起死回生。青蒿素在结构上完全不同于其他抗疟药，是一类全新的药物。迄今为止，国内外仍在努力寻找更好的衍生物，以提高疗效，降低耐药性。在科学上，青蒿素的作用机制至今没有完全阐明，仍然是一个研究难题。
知道青蒿素发现的人很多，但是争论很大。主要问题是屠呦呦能否成为其代表。
“523”计划是毛泽东主席和周恩来总理应越南的要求，考虑到中国南方的疟疾问题而发起的国家抗疟研究计划。它的组织开始于1967年5月23日，那是一个文革时期人们害怕找一个稳定的地方开会的时代。该组织的主要协调办公室设在军事医学科学院。参与单位遍布全国，如北京、上海、云南、山东等。，至少有几百名员工。毫无疑问，这是一个大规模的合作项目，很多人在其中集体发挥了作用。但是，有代表吗？谁是代表？
屠呦呦，1930出生，1951至1955在北京医学院药学系学习生药学，后分配到中药研究所工作。她只有本科学历，1969被叫去参加“523任务”。
“523”项目分为几个部分，制作现有西药的仿制品和衍生物，从中药中寻找抗疟药，制作驱蚊剂。在中药方面，不同的课题组尝试了很多中药，包括常山，药效很强，但是副作用很大。不仅在中医古籍中，我国在五六十年代就有使用青蒿的记载。中国中医科学院中药研究所屠呦呦课题组于亚刚梳理了808种可能的抗疟中药，包括乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用小鼠疟疾模型筛选了近百个方剂，青蒿提取物有60%~80%的抑制率，但不稳定。屠呦呦向课题组提供了筛选出的中药清单(矿物药:黄丹、雄黄、硫磺、皂石、朱砂等。);兽药:杀鼠剂、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤衣等。植物药:地骨皮、甘草、菊花、大黄、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。屠呦呦所在的课题组也观察到了黄花蒿的作用，但煎剂无效，95%乙醇提取物效价只有30-40%。在1971中，屠呦呦本人的一个关键作用是提出用乙醚提取青蒿，提取物的抗疟效果达到95-100%，立即导致青蒿高效性的发现。1972年3月，屠呦呦在南京523团的会议上报告了这个结果，引起了大家的关注，但并没有成为唯一的焦点。会议结束时，主办方建议“尽快确定鹰爪的化学结构，继续合成的研究；在进一步肯定有效单体临床作用的基础上，阐明了化学结构。青蒿、臭椿等重点药物，在肯定临床疗效的同时，加快有效化学成分或单体的分离提取。”
屠呦呦的课题组后来集中研究青蒿。倪牧云首先尝试获得黄花蒿中的活性化合物，随后钟玉荣成功获得青蒿素晶体，他们获得了分子式。青蒿素由屠呦呦课题组成员携带，其他课题组(如中科院上海有机所、生物物理研究所等。)主要分析了青蒿素的分子和结构。得知涂有友组在1972的成果，山东省寄生虫病研究所与山东省中医药研究所、云南省医药研究所合作，分别提取青蒿。山东省中医药研究所和云南省医药研究所独立获得有效抗疟单体，分别命名为“青蒿”(山东)和“黄花蒿”(云南)。从65438到0974，青蒿和黄花蒿在北京都被认为是青蒿素。
虽然关于青蒿素的历史有很多争议，但毫无疑问的是:1)屠呦呦提出用乙醚提取，这对发现青蒿的功能和进一步研究青蒿非常重要；2)通过特定的分离纯化获得青蒿素的钟玉荣，无疑是屠呦呦课题组的一员；3)其他提取青蒿素的小组在一次公开会议上得知屠呦呦小组发现青蒿。
关于青蒿素的历史综述很多，本文仅限于一个问题:屠呦呦确实在青蒿素的发现中发挥了关键作用。其他研究小组和科学家确实发挥了非常重要的作用。屠呦呦的工作有前人的基础，她的课题组成员也发挥了非常重要的作用。肯定她的作用并不模糊其他人的作用。应该有更详细的史料记载，让人们知道“523任务”的组织者和主要参与者的贡献。
砒霜与张廷栋
砷的化学成分是亚砷酸(三氧化二砷)。
有用砒霜治病的传统，在西方也有使用。含砷中药有砒霜、砒霜、雄黄、雌黄。北宋《开宝详本草》和李时珍《本草纲目》中都记载了砷的药性。西方19世纪30年代也曾用砷酸治疗白血病，但没有得到普遍认可和推广。
1971年3月，哈尔滨医学院第一附属医院药师韩太云从民间中医处得知，用砒霜、轻粉(氯化亚汞)、蟾蜍治疗淋巴结结核和癌症，韩太云将其改为水针，称为\"713\ "或\ "爱玲\ "注射液。
哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张廷栋继续这项工作。张廷栋1950毕业于哈尔滨医科大学，20世纪60年代参加中西医培训班。
1972之后，一方面，张廷栋等人开始专注于白血病，而不是乱做太多的病。另一方面，他们分别对成分进行测试，发现砒霜只要有就有效，而轻粉带来肾毒性，蟾酥带来升高血压的副作用。后两种对治疗没用。
1973年，张廷栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医学》上发表论文，报道用“爱玲注射液”(后又称为“爱玲1”)治疗6例白血病患者。他们明确了砷的化学成分主要是亚砷酸(三氧化二砷)和少量氯化汞。结果慢性粒细胞白血病6例好转，1例急变也有效。他们提到，他们仍在研究对急性白血病的影响。
1974年，他们在《哈尔滨医科大学学报》上发表了署名为哈尔滨医科大学第一医院中医科和检验科的《爱玲1注射液及辨证论治17例白血病疗效观察》。总结他们从6月1973到4月1974对不同类型白血病的治疗，发现“爱灵1”对多种白血病有效，但对急性白血病可达到完全缓解。65438-0976哈医大一院中医科撰写《中西医结合治疗急性白血病五例临床纪实》。1979年，荣福祥、张廷栋在《新医学杂志》上报道，两位患者在接受1号爱玲治疗后存活了4年半和3年，均为急性髓系白血病。
1979张廷栋、荣福祥在《黑龙江医学》发表《爱玲1号注射液及辨证治疗急性髓系白血病》。1973至1978共治疗急性髓系白血病55例，其中1973至1974治疗爱灵1号23例，1975至1976治疗爱灵1号加少量化疗20例。对于每一个病例，都进行了详细的分类，并有明确的疗效观察。55例均有不同程度的好转，缓解率为70%，12例完全缓解，对患者副作用小。他们还以成人十倍的剂量给12兔注射了病1号，未发现对心、肝、脾、肾的毒性作用。
有三个重要问题:1)张廷栋等人是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵1号”，而不是同时使用的其他中药和化疗西药？2)他们是否意识到爱玲-1的功能来源于三氧化二砷，并不需要轻粉(水银)？3)他们知道三氧化二砷对早幼粒细胞白血病的作用吗？在《黑龙江医学》1979期，我们可以看到张廷栋和荣福祥对这三个问题都有明确的回答:1)有三个患者(一个大人两个小孩)只用了病灵1号，没有用其他中药和化疗，也显示了疗效。当时孩子已经活了4年，大人已经活了9个月；2)在11页，他们指出“病灵1号的有效成分是三氧化二砷”，其他中药是“扶正”。他们明确表示，这些中药不是用来治疗白血病的，而是为了支持患者的身体状况；3)在第10页和第11页指出，他们明确指出对早幼粒细胞白血病效果最好。
可以说到了1979年，张廷栋和不同同事发表的论文清楚地奠定了我们今天的认识:三氧化二砷用于治疗白血病，尤其是急性早幼粒细胞白血病(APL)，也是一种法-美-英型的M3白血病。
1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科(指导:张廷栋；执笔:李远山、胡；参加人员:、、荣福祥、孙洪德、李、、吴血液学实验室)在《黑龙江中医》上发表了《爱玲1号结合辨证治疗急性髓系白血病73例临床总结》，报道爱玲1号完全缓解率24%，总缓解率86%。在1982全国中西医结合白血病学术研讨会上，张廷栋、李远山发表了《爱玲1号治疗急性髓系白血病临床实验研究——22例完全缓解分析》、《98例非淋巴细胞白血病分类及临床疗效》。
1984年，张廷栋、李远山在《中西医结合杂志》上发表了《爱玲1治疗急性髓系白血病的临床分析与实验研究》。总结自1972以来他们治疗的81例急性髓细胞白血病，并对其中22例完全缓解者进行分析。他们指出，在22例完全缓解的病例中，7例为M2型，15例为M3型白血病(APL)。他们还指出，“M3模式特别有效”。1985年，张廷栋等人撰写了《爱玲1 (713)号注射液治疗急性非淋巴细胞白血病的临床观察和实验研究》。
1991年，孙洪德、马玲、胡、张廷栋、荣福祥、王、、冯秀琴发表了《16例急性早幼粒细胞白血病中医辨证治疗长期存活病例报告》，应为1。1991中的文章指出，他们从1974到1985治疗了32例爱灵1号急性早幼粒细胞白血病，19例完全缓解，16例存活五年。
1992孙洪德、马玲、胡、张廷栋在《中国中西医结合杂志》发表《爱玲1配合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例》。作为一次“经验交流”，介绍的内容和1991年一模一样。奇怪的是，这篇文章基本上被英文文献引用。这篇文章也是中文的，内容是1991的简介，但是居然发现1973有一篇文章，而且明明是1979对APL效果最好。
张廷栋研究中的几个问题？
张廷栋和当时的其他研究人员一样，没有控制。是因为他们不知道，还是他们认为不能用不治疗作为对照？1982，张廷栋在《中西医结合杂志》上发表了一篇综述文章，说明他知道医学研究的规范，但他指出“不允许对病情较重的患者建立对照组，哪怕是无害的‘空白对照’，只能用较好的疗法和新疗法进行对比观察。对于一些‘绝对’的治疗，不一定要选择对照组，比如急性白血病或者其他恶性肿瘤，也可以说明。”有人接受这种说法，有人不接受，但道理很清楚。
中医理论对三氧化二砷治疗白血病有指导作用吗？如果今天回顾这些文献，可以看出中医辨证对于三氧化二砷治疗白血病是没有意义的。比如他们讲了急性白血病的五类中药，三氧化二砷的使用在治疗上没有区别。对于其他辅助中药来说，这几类可能管用，但是当三氧化二砷被证明有效，其他中药可以不用它的时候，中药分类的意义就不确定了。西医对白血病的分类起到了为其寻找适应症的作用。他们完全放弃中医辨证分型后，适应症和疗效更准确。有意思的是，张廷栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在1973的第一篇论文根本没讲中医理论，后来的几篇论文都是讲中医辨证分型的。
中国对急性早幼粒细胞白血病治疗的贡献
急性早幼粒细胞白血病(APL)曾被认为是一种导致严重死亡的白血病。65438年至0973年，法国伯纳德等人引进的西医化疗大大提高了治愈率，随后改良方案成为世界主流治疗方法。1973年，张廷栋等人发现了三氧化二砷(As2O3)对白血病的治疗作用，到1979年，完全明确其最佳适应症为M3白血病(APL)。
从65438到0983，Koeffler总结了各种化合物(包括视黄酸)在体外对人白血病细胞的分化作用。1983年明尼苏达大学的Flynn等人报道了一个APL患者用13-顺式维甲酸治疗，白血病缓解，其他原因死亡。1984瑞典隆德大学医院内科的Nilsson报道了一例APL用13-顺式维甲酸治疗。1986荷兰Daenen等人报道用顺式视黄酸治疗一例APL。1986 Fontana，西弗吉尼亚大学报道一例APL用13-顺式维甲酸治疗。
从65438到0985，上海第二医科大学的王用全反式维甲酸治愈了一个5岁的白血病患儿。1987期间，王研究组在《中华医学杂志》英文版报道了6例APL患者接受全反式维甲酸(联合和单一)治疗。65438-0988王研究组在美国《血液》杂志上发表论文，总结他们用全反式维甲酸治疗24例APL患者，取得完全缓解。这篇论文让医生重视了全反式维甲酸治疗白血病，引起了广泛关注，并迅速在国内外重复推广，给APL患者带来了福音。
65438-0995大连医科大学第一附属医院黄士林、郭、向阳、王小波、林会贤、在《中华血液杂志》发表《复方靛蓝片治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究》，60例APL采用复方靛蓝片治疗，完全缓解率98%。该中药复方含有青黛、太子参、丹参和雄黄，估计雄黄的硫化砷起了作用。
1996年2月，哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王书业、胡龙虎在《中华血液学杂志》当年第二期发表《三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病72例》，总结他们在1992至1995期间使用三氧化二砷(无汞)进行治疗。初治患者完全缓解率为73%，复发患者完全缓解率为52%。与全反式维甲酸无交叉耐药性。
8月1996，1日，美国《血液》杂志刊登了、、施学耕、倪建华、钟、司GY、金小龙、、李秀松、熊淑敏、、孙GL、马俊、、张廷栋、G克劳德、、王一真等。本文报道、王、、等人领导上海市血液研究所体外培养白血病细胞，启动了三氧化二砷治疗白血病的分子机制研究。
1997，许、段秀金、徐莹、新、宋晓红、张廷栋在《中国血液病杂志》上报道，1例3次复发的APL患者，每次服用艾灵1号后，存活20年。
沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊淑敏在《血液》杂志65438-0997发表论文。他们用纯化的三氧化二砷治疗了15例APL，其中10例仅用三氧化二砷，达到了90%的完全缓解率。
65438-0998世界上最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了美国纽约斯隆-凯特林癌症纪念医院和康奈尔医学院Soignet的论文。他们对12例经其他治疗后复发的APL患者使用三氧化二砷，观察到11例完全缓解，可能与部分细胞分化和凋亡有关。
此后，国际医学界广泛接受了三氧化二砷对APL的治疗作用。
迟来的批准
屠呦呦和张廷栋的研究成果是国内外公认的:得到了应用，直接产生了治病救人的效果。但由于不同的原因，两个人并没有得到中国的充分认可，也缺乏国际认可。
青蒿素的发现和应用广为人知。然而，屠呦呦的贡献一直备受争议。原因有待历史学家研究。初步可以看出，与齐新的“两弹一星”项目不同，青蒿素研究自始至终，不同研究组之间，研究组内部不同人之间，经常存在矛盾。当时的研究人员，因为文革的原因，普遍资历比较低，有了研究小组也互相不服气。论文写得不及时，发表不规范，英文论文滞后，留下了争议的空间。如果你先发表论文，再和别人分享，争议会少很多。然而，虽然这对研究人员来说是好的，但对患者来说不一定是最好的:如果所有的研究小组都必须等待一篇论文发表，其他研究小组才能使用药物，那么一些患者将无法使用药物，其中一些可能不存在。
张廷栋虽然被《纽约时报》报道过，但没有得到中国的充分肯定，在国际学术界和医学界几乎无人知晓。理由并不矛盾。他的研究组里有人有过冲突，但都是远远的。在65438到0973发表的论文中，张廷栋的关键作用是明确的。他没有得到很好的认可，这可能和他所在的地区以及他缺乏英文论文、国际视野和国际交流有关。不能完全排除他自己没有充分意识到工作的重要性的可能性。
1998，在《中西医结合杂志》上，、、王、介绍“自20世纪70年代初，哈尔滨医科大学(以下简称哈医大)在两次实践中发现三氧化二砷(以下简称三氧化二砷)治疗早幼粒细胞白血病(APL)有效。近两年我们与哈尔滨医科大学合作，通过氧化砷注射了解到对全反式维甲酸(ATRA)和常规化疗药物耐受的APL复发患者，肯定了张廷栋的工作。
但是几乎所有的英文文献都不知道张廷栋这个关键角色，引用的文献也没有提到他的名字。几乎所有的英文文献都不知道，张廷栋关于三氧化二砷治疗白血病的论文早在1973到1979就发表了。很多英文文献，包括国内学者在国外发表的，国外学者发表的，都把三氧化二砷治疗白血病的发现定为1992，甚至1996。例如，重复中国的结果也有助于将1998 Soignet等人论文中的中国发现推向世界。摘要中说国内有两篇关于三氧化二砷治疗APL的文章，引言中说国内最近报道三氧化二砷可引起APL完全缓解，然后引用了孙宏德等人在1992《中西医结合杂志》上的短篇小说《经验交流》，张鹏等。
《科学》记者在1996介绍了三氧化二砷。虽然介绍的是张廷栋，但他说他的文章发表在1992。
张廷栋本人很少写英文论文。2001，张廷栋、与第一作者(其他作者为王铸钢、王、、，通讯作者为)一起，在国际期刊Oncogenes上发表论文，介绍三氧化二砷。在引言中，他们还引用陈国强等人的话1996说，最近发现三氧化二砷对APL有影响。文中显示，三氧化二砷的研究始于1971，但没有文献，声称治疗了1000多名不同癌症的患者，观察了对几种癌症的疗效，包括“慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌，尤其是APL”，但没有文献引用。然后，文章说最初关于APL作用的报道是在1992，引用的是孙宏德的《经验交流》。这样，张廷栋本人作为第一作者，没有引用60年代+0970年代的几篇文献，完全淹没了1973、1974发表的三氧化二砷对白血病的疗效，以及1979明确提出的对APL疗效最佳的发现。但是1992的论文和1979的论文本质上是一样的，既没有改变所用药物的成分，也没有改变适应症。
2002年，朱军、、Lallemand-Breitenbach、de The等人在《自然》杂志上介绍砷对癌症的治疗作用时，在1970中展示了张廷栋的标志性作用，但引用的是孙宏德等人在1992中的经验介绍(引用的是第一篇证明三氧化二砷对APL治疗作用的论文)。
因为这两篇文章，1992和1996是中文文章，1970s的文献没有被引用，所以国外学者一般无法得知原文。