艾滋病疫苗国家工程实验室的研究领域
艾滋病疫苗国家工程实验室在艾滋病疫苗基础研究和应用研究领域开展了大量的研究工作,既有创新,又注重这些成果的转化,取得了经济效益和社会效益,取得了一系列优秀的研究成果:
1.在国内系统流行病学调查的基础上,设计了针对我国艾滋病流行毒株的HIV-1疫苗,与国际临床研究中已开展的疫苗设计方案不同。在DNA疫苗和MVA中一起构建GagPol和Env结构基因,并对它们进行修饰。疫苗靶抗原包括几乎所有的HIV-1结构蛋白,这些靶抗原在机体细胞内高效表达形成病毒样颗粒,可同时诱导细胞免疫和体液免疫,更大程度提高疫苗保护效果;DNA疫苗和MVA病毒载体疫苗的结合大大提高了针对HIV的特异性免疫应答的强度。2006年,该疫苗率先完成I期临床研究,取得了预期效果。ⅰ期临床试验表明,无严重不良反应,同时能在人体内产生强烈的针对HIV-1的特异性免疫应答。该疫苗的二期临床研究始于2009年3月。目前一期结果显示,疫苗具有良好的安全性。
2.在HIV-1的致病机制和新型抗艾滋病药物的设计中,首次解释了HIV逃离宿主防御系统的机制,研究成果于2003年6月发表在国际权威杂志《科学》上,论文已被引用359次。进一步的研究工作发表在《J.Virol》、《Gene & amp;发展》杂志。这一发现引起了全世界艾滋病防治领域科学家的关注,为研究艾滋病在体内逃逸抗病毒因子的机制提供了理论依据,填补了艾滋病基础理论研究的空白。目前,我们实验室正在根据这一目标设计开发小分子抑制剂,并取得了一定的进展。
3.建立了DNA疫苗和病毒载体疫苗设计、开发和生产技术的技术平台和艾滋病疫苗质量控制技术平台,在国内率先建立了艾滋病疫苗质量控制标准。
4.熟悉蛋白肽和脂质体疫苗研究中不同性质脂质体的设计、制备和表征方法。
5.近年来,我们实验室在腺病毒的基因工程转化方面积累了大量经验,包括以腺病毒为载体的疫苗研究、自杀基因表达的肿瘤基因治疗、腺病毒的靶向和条件复制等。在此过程中,我们获得了多种具有检测信号的中间载体和病毒包装细胞系,并发展了成熟的载体构建、细胞培养、病毒包装和纯化技术。根据序列比较,选择Ad37和Ad43的L1、L2和L4单独或同时替换Ad5的相应结构。同时考察了修饰后的腺病毒载体对预存免疫的逃逸能力以及不同取代对腺病毒组装的影响。这项研究工作取得了良好的成果,并正在与美国哈佛大学的丹·巴鲁赫教授和约翰·霍普金斯大学公共卫生学院开展国际合作。
6.我们实验室在非病毒载体的研究方面也取得了很大进展。通过有机合成和超分子组装,将多种合理的功能组装到DNA疫苗递送系统中,设计并合成了一系列糖基化阳离子聚合物PLGA微球、葡聚糖、甘露糖修饰的阳离子聚合物、金纳米粒子和磁性粒子,从而提高了DNA疫苗在体内使用时的理化稳定性,并通过甘露糖修饰靶向树突状细胞,有效模拟。从而更好地靶向转染细胞,并在低剂量DNA疫苗的情况下诱导强烈的免疫应答。该领域的研究成果已在《小》、《生物材料》、《JCR》等杂志发表论文5篇。
7.建立了几个疫苗的临床前研究和评价体系,包括动物模型的建立。通过修饰HIV-1,可以感染恒河猴和/或非洲绿猴的细胞,从而建立可用于评估疫苗和抗HIV-1药物的细胞模型。建立了中和抗体评价系统和细胞免疫评价系统的标准化程序和方法。
8.建立了艾滋病疫苗标准化临床研究基地,与中国药品生物制品检定所、广西疾病预防控制中心建立了长期合作关系,在国内率先开展并圆满完成了艾滋病疫苗I期临床试验。