药物制剂的影响因素
药物是否对光敏感，主要与药物的化学结构有关。酚类药物(如苯酚、肾上腺素、莫西等。)和分子中含有双键的药物(如维生素A和D、维生素B12、酸、利血平等。)对光很敏感。含卤素药物如碘、碘仿、氯仿、三氯乙烯等。，在光线的影响下也容易被分成质量。光反应应该比分解复杂得多，因为光的强度和波长、容器的类型和形状、大小和厚度、样品与光的距离等条件都可以显著影响光化学反应的速度。光化学反应往往伴随着反应。一旦热反应正在进行，即使光停止了，反应也能继续。光化学反应可以是零级、一级或二级反应。由于光化学反应的复杂性，对药物表征的研究一般是定性的。在P3.5-6.5的溶液中，维生素B在光照下能生成羟基B12和氰化物，是可逆的。羟基B12的活性低于B12，容易进一步分解成无生理活性的物质；
B12的中性溶液在散射太阳光(强度约为100流明/m2或3000流明/m2)下无明显分解。在8000流明/平方米的阳光直接照射下，B12每半小时损失约10%滴定度。当光的波长为600-700 nm时，维生素B12不产生分解反应。为减少光线对药物稳定性的影响，应采用棕色玻璃瓶包装，瓶壁应有一定厚度。薄壁的棕色瓶子效果较差。光敏纸币在生产和储存过程中应避光保存。
(5)离子强度离子强度分解药物。(一)水解引起的药物稳定性水解可分为离子水解和分子水解两大类。解离水解是指强酸-弱碱盐或强碱-弱酸盐等具有离子键的药物与水的瞬间反应速度一般较慢，在H+或OH-的催化下反应加速并趋于完全。分子水可引起分子结构的断裂，使药物失效或无效。例如(由通式表示)
1，分解酯类药物；许多含有酯的药物在溶液中容易水解，形成有机羧酸和醇的混合物。这种水解主要是由于碳原子和氧原子之间的价键，即酰基-氧键之间的价键。虽然个别酯类(主要是低分子量伯醇酯类药物)在纯水中也能产生明显的水解，但大多数脂肪分解酶的催化作用能加速反应，使反应完全。酸或碱催化酯水解的动力学方程通式:
d酯/dt=-k酯H+
d酯/dt=-k酯oh-
所以是二级反应。但如h-或oh+>；& gt酯，或者用缓冲盐保持H-或OH+几乎不变，那么:D酯/dt=-k酯就是伪一级反应。酯的水解往往是一级或假一级动力学反应，但有时也是二级反应。氯化琥珀胆碱比氯化乙酰胆碱稳定，注射液(PH3-5)98-1000即可，粉末安瓿灭菌30分钟为宜。琥珀酰氯胆碱溶液在PH3.7最稳定，不溶性反应在P0.9-8.5为一级反应。反应速率常数可用公式k = 1.36×10 " exp(-17230/rt)计算。本品经酸碱水解，如醋酸缓冲液(600，离子强度=0.2，PH=4.69，3.98)分解为二级反应，反应速度为5×10(升/摩尔小时)。因此，注射液不应含有缓冲液；。羧酸酯(R-C-OR)的水解程度与R的结构有很大关系，R基团越大或烷基或其他基团在碳上占据的空间越大，H或OH对酯的冷侵袭作用越大，因此酯端药物更不容易水解，因此溴苯星和丙苯星更稳定，但仍难以制成可长期使用的水溶液。制作片剂时，应注意水分。如果心得安片的含水量超过3。2%)。
2.水解酰胺类药物该类药物比相应的酯类药物更稳定，例如普鲁卡因酰胺盐比盐酸普鲁卡因更稳定。但有些酰胺类药物，由于特殊的结构原因。也更容易被水解。现在以几种常见的药物为例来说明:
①青霉素类:青霉素类分布结构中的B-内酰胺环是一个具有内部张力的四节环，在H和OH的影响下容易开裂失效。比如青霉素G钾溶液在室温下存放7天，药效下降80%左右，所以只能制成杀粉针安瓿。根据实验，青霉素G钾在PH6.5时最稳定，用柠檬酸盐缓冲液(PH6.5)配制的溶液最多只能用三天。PH2，24℃时，半衰期仅为18.5分钟，不能口服。
②巴比妥钠:巴比妥是一种六结酰胺类药物，不易水化。由于钠盐溶解度低，可作为注射剂使用，由于空气中的CO2使其在巴比妥类药物的分子结构上弱于碳酸，故其钠溶液可与空气中的CO2反应生成巴比妥类药物肝沉淀，故用不含CO2的注射用水溶解灭菌粉针剂为宜。对于一个朋友来说，钠盐溶液(装在没有CO2的安瓿中)在加热(灭菌期间的湿度)或室温下储存时会分解约22%。用60%丙二醇作溶剂，注射用葡萄糖非常稳定，至少可使用一年。
③氯霉素:与氯霉素的化学性质相比，干粉密闭储存两年后，其抗菌效果几乎保持不变。当溶液(在水中的溶解度:1: 400)煮沸5小时时，滴定度显著改变几个首无。在强碱性(pH >: 8)或酸性水解的情况下。氯霉素在PH=6时最稳定。盐、柠檬酸及其缓冲液能促进氯霉素的水解(一般为酸碱催化)。本品滴眼液一般使用硼酸-硼酸钠缓冲溶液(PH值7左右)，室温下供三友使用，2-8存放17个月。氯霉素在PH17的上层缓冲液中的分解服从一级反应。氯霉素滴眼液是国内药企通过增加原料量生产的，但使用不到一年。硼砂能增加氯霉素的溶解度(可能是硼与氯霉素分子中的两个羟基形成复盐)。过去，人们常常认为硼砂能增加氯霉素的稳定性，但事实并非如此。
3、延缓药物水解速度的方法:
①调节PH值:以上许多例子表明，药物的水解速率与溶液的PH值直接相关。在较低的PH范围内，H-催化占优势，在较高的PH范围内，OH+理论占优势。在中等PH范围内，水解反应不依赖于PH或由H-或OH * * * *共催化。为了证实可以确定几种P药物的水解，用反应速率常数k的对数来绘制PH，从贡线的最低点(转折点)可以得到药物最稳定的PH值。实验可以在材料的高湿度(恒温)下进行，从而在短时间内得到结果。这样得到的转折点和温暖温度下得到的有点不同，但通常不大。可以用酸或碱缓冲溶液来催化所用的缓冲盐(一般是酸碱催化)，所以品级盐要保持最低浓度。
(2)选择合适的溶剂:使用低介电常数的溶剂，如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N，N-甲基乙酰基等。，以部分或完全取代水作为溶剂可以降低药物的水解速度。然而，个别药物是个例外，如环乙酸(C-C-环酰胺酸),它在水溶液中水解缓慢，但在乙醇溶液中明显变快。氯霉素在50%乙二醇溶液中的水解率也略有增加。因此，具体的药物要经过试验才能得出一致的结论。
③可溶性盐或酯的制备:一般来说，药物溶解在溶液中的部分被水解。当易水解药物制成难溶性酯类衍生物时，其稳定性会显著增加。水溶性越低，越稳定。比如花青G的钾盐溶于水，如上所述破坏，除了普鲁卡因青霉素G(水中溶解度为1: 250)在7稳定，其悬液打磨存放不到20处，其效价至少可维持18个月。三乙酰竹红菌素(三乙酰齐墩果霉素)。维生素可溶性药物如硬脂酸红霉素不仅化学稳定性比母体药物好，而且无味，耐胃酸。口服后比母药好。
(4)形成络合物:加入一种化合物，使其形成对药物有保护作用的水溶性络合物。这种复合物对药物有保护作用的原因可能有两个:空间障碍和明显的极性。
⑤加入表面活性剂:在脂质或酰基药物溶液中加入适当的表面活性剂，有时可以增加某些药物的稳定性。如含5%十二烷基硫酸钠(阴离子表面活性剂)的苯佐卡因溶液，可使苯佐卡因半衰期增加18倍，这可能是由于月桂酸钠与苯佐卡因形成胶束，苯佐卡因隐藏在胶束中，使OH-p-苯佐卡因分子中的酯减少。
⑥改变药物的分子结构，在脂质类药物(R-Coor)和酰基类药物(R-Coor)的α碳上引入其他基团或侧链，或增加R或R’碳逻辑的长度以增加空间效应的极化效应，可有效降低这类药物的水解速度。
⑦固体制剂的制备:制成固体制剂的药物稳定性可以大大提高。
⑧湿度控制:随着湿度的增加，水解反应速度会加快。(2)氧化引起的药物不稳定氧化反应是药物分解失败的重要原因之一。维生素C、吗啡、肾上腺素和盐酸硫胺素都是众所周知的例子。
1.由于易被氧化的药物氧化分解，使药物失效，颜色变深，颜色变深，形成沉淀，或产生有毒物质(如新砷化氢暴露于空气中，易被氧化变质，毒性显著增加，不能入药)。有些注射剂虽然只有少部分药物被氧化，但颜色变深，可能成为废品。药物的氧化过程没有水解复杂，往往不容易用一个明确的反应式完整地表达出来。本节列出的某些药物的氧化反应可能是水解过程中的主要反应。
①酚类药物:分子结构中带有酚羟基的药物，如肾上腺素、多巴胺、吗啡、吗啡水合物、水杨酸钠等。在存在氯金属离子、光、湿度等的情况下容易氧化和变质。酚类药物被氧化，多是因为酚羟基变成醌类结构，呈黄褐色。维生素C的分子结构中没有酚羟基，但有醇结构，容易被氧化生成一系列有色的无效物质。维生素C的氧化分解已经得到了广泛而深入的研究，积累的数据非常多，但其自氧化反应机理还非常不清楚。在没有空气的情况下，维生素C降解产生糠醛和二氧化碳。糠醛容易氧化聚合生成有色物质，这可能是本品晶体表面呈黄色的原因之一。空氯中可被氧氧化的维生素C为脱氢维生素C，后者在还原剂存在下仍可转化为维生素C。脱氢维生素C非常不稳定，很快生成2，3-二酮基古龙酸(钠)等分解产物。溶液因黄色而变成橙红色。如果维生素C溶液中没有金属离子，只有pH在9以上时氧化反应才不明显，但如果有铜离子，即使pH在6.5，氧化反应也极其迅速。铜对维生素C是很强的氧化催化剂，只要浓度为2× 10-4m/L，维生素C一价阴离子的氧化反应速率可提高10000倍。铁、铝血浆也能分解维生素C，维生素C溶液最稳定的PH值为5.4。需要添加焦亚硫酸钠的抗氧化剂。溶液通过二氧化碳比通过氮气更好。氯化钠、丙二醇、甘油、蔗糖和螯合剂都对维生素c有稳定作用。
②芳香胺类:如磺胺钠盐、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等芳香类药物，也容易被氧化。和酚类药物一样，大部分芳香胺的氧化过程非常复杂，很多还不够清楚。
③其他类药物:吡唑啉酮类药物的水溶液，如氨基比林、安乃近等，也容易氧化生成黄色。一般认为吡唑啉酮环上的不饱和键被氧化。噻唑类药物如盐酸异丙嗪。盐酸氯丙嗪等。，在光、金属离子、氧气等作用下易氧化变色。焦亚硫酸钠、维生素C和EDTA-Na2常用作注射用稳定剂以减缓氧化。含有不饱和化合物的药物，如维生素A、维生素D和油，通常容易被氧化。在光线、氧气、水分、金属防御、微生物的影响下，都可以被氧化分解。挥发油中所含的成分，如萜烯、蒎烯等，是醛酮氧化后形成的，所以有一种特殊的味道。萜烯和蒎烯氧化后可以聚合成树脂。硫胺素盐酸盐可被空气中的氧气氧化形成无效色素，但亚硫酸不作为抗氧化剂使用。因为后者可以使盐胺安全断裂失效。
2.影响物质氧化速度的因素:
①有机药物的不饱和度:双键高的药物通常容易氧化。
②游离脂肪酸:有机羧酸类或醇类药物比其对应的酯类更易自氧化。
(3)与金属离子:金属，尤其是化合价在Cu++、Fe++、Pb++、Ni++等以上的金属离子。)，能促进反式反应，是药物分解的催化剂。
(4)易氧化药物的物理状态:一般固体脂肪比液体脂肪不易发生自氧化反应。这可能是因为氧气在凝固的脂肪中不易扩散。
(5)氧气含量应。有时只需要微量的氧气就能引起这种反应。一旦反应进行，氧含量就不重要了。
⑥湿度:一般来说，随着湿度的增加，氧化反应的速度加快。然而，氧气在水中的溶解度随着湿度的增加而降低。
3.延缓药物氧化分解的方法:
(1)除氧；
(2)加入抗氧化剂；
③调节PH值。1.异构化可分为光异构化和几何构象，前者又分为消旋化和差向异构化。①光学异构化:消旋化:一种光学活性药物在溶液中，在H+、OH-或其他催化剂及温度等影响下，转化为其对映体的过程。，并且该反应过程继续，直到产生相同量的两种对映体，因此最终获得65，438+0/2的左旋混合物和65，438+0/2的右旋混合物。结果这个药物溶液的旋光度等于。大多数药物左旋的生理活性高于右旋(除泛酸钙和乙胺乙醇)，但右旋往往具有一定的生理活性，所以外消旋药物的生理活性一般是纯左旋的一半以上。外消旋化的道德性取决于与不对称碳原子相连的基因。当不对称碳原子与芳香或苯甲醇结构连接时，外消旋化更容易。因此，L-去氧肾上腺素和L-锥栗碱都容易外消旋化。外消旋反应与催化剂如OH-和H+有关，与温度和光有关。消旋化的科学研究在方法上类似于水解。通常，外消旋反应根据一级反应进行。b .差向异构化；有些不适合我的多碳原子药物，其中一种不使子碳原子上的基因异构化，叫做差向异构。差向异构反应达到平衡时，两个差向异构体的旋光性不等于零，这与消旋化不同。
(2)几何同构:对于含有双键的有机药物，顺式异构体和反式异构体的生物活性往往不同。维生素A分子中有五个* * *共轭双键，理论上有16个几何异构体。异构体的生理活性各不相同，全反式异构体最高。在低PH值的水中可产生反式维生素A和支链维生素A，前者的生理活性仅为反式维生素A的65，438+02%，而后者无生理活性。维生素A棕榈酸酯与其他维生素(悬浮剂中的吐温-80，PH=5.3)混合，存放一年左右，除因氧化而分解外，还形成10-顺式和10，15顺式异构体，其生理活性很弱。
2.药物因聚合而变质的情况很少见。众所周知，在甲醛溶液中加入10%-15%的甲醇可以减缓聚合反应。药物因聚合而沉淀变色是很常见的。如葡萄糖注射液热压后形成少量5-羟甲基糠醛，后者聚合生成有色聚合物，从而使注射液略湿发黄。
3、反应引起的分解，以及药物分子结构中羧基断裂引起的药物分解，有时可能会遇到。对氨基水杨酸钠注射液因对氨基水杨酸分解脱羧生成间氨基苯酚而易变黑。对氨基水杨酸钠的脱羧作用与溶液的PH值密切相关，呈碱性时比例稳定，PH6.3时开始明显脱羧，PH2.7时达到高峰，本品20%溶液三个月后约有2.5%脱羧分解。1150，30分钟，15%分解，所以把本品做成一安瓿的菌粉比较合适。
4.吸收二氧化碳引起的药物分解某些碱性药物可因吸收空气中的二氧化碳而失去相应的碳酸盐，改变药物原有的性质。例如，丙基己基铵是一种挥发性液体药物，可吸入鼻腔以收缩局部血管。丙基乙胺可吸收空气中的CO2生成碳酸盐，减弱其挥发性，从而影响其疗效。巴比妥钠盐溶液遇到CO2会生成巴比妥酸盐沉淀。
5.药物之间的相互作用如果两种或两种以上的药物合用，如果不了解药物的物理、化学和药理性质，不了解药物的临床使用要求，盲目混用往往不仅达不到预期的医疗目的，有时还可能产生不良后果，甚至危及患者的生命。
药物制剂生产
液体药剂
①口服或外用液体制剂是将固体或液体药物在一定条件下溶解或分散在水、醇、脂肪油或甘油中，有时加入添加剂以增加药物的溶解度和分散性，增加产品的稳定性或改善其不良气味。这类液体制剂的一般要求是:溶液要清澈；乳液或悬浮液应保证其分散相小而均匀；有效成分的浓度应准确稳定；制剂应该是可口的和无刺激性的；包装容器应清洗或消毒。
②注射剂又称注射剂，是专门为注射入人体而设计的剂型，包括使用前配制成溶液或混悬液的灭菌或无菌溶液、混悬液、乳剂或无菌粉末。生产方法通常如下:将原料溶于注射用水(或注射用油，或其他适宜的溶剂)中配制成所需浓度，经滤棒或微孔滤膜过滤，用灌封机灌入安瓿(或输液瓶)中，密封，高温灭菌，检漏，灯检仪检查澄明度，最后灭菌，印刷(或贴标签)，包装。装填易被氧化的药物时，应通入惰性气体(氮气、二氧化碳)置换安瓿空间内的空气。在配制某些注射剂时，需要加入增溶剂、抗氧化剂、稳定剂、缓冲剂或抑菌剂等添加剂。对于溶液不稳定的药物，可将无菌粉末药物和辅料用分装器分装于安瓿或其他容器(称为粉针)中，使用前溶于注射用水或其他溶剂中。一些药物，如酶制剂，被冷冻干燥以除去倒入安瓿中的药物溶液中的溶剂，并制成冻干粉针剂。在水针剂的生产中，所有工序都经过无菌层流空气的链接和保护，以防止污染。无菌粉针剂的生产也实现了所有工序的联动。
③滴眼液是外用无菌液体制剂，主要是水溶液。
固体制剂主要是片剂和胶囊，以及栓剂、蜡和半固体软膏。
(1)片剂:原辅料(赋形剂、崩解剂等)研磨过筛后的粉末。)在混合机上混合均匀，加入适量的润湿剂和粘合剂，在造粒机上制成颗粒。干燥后，加入润滑剂制成颗粒，在压片机上压制成型。
②包衣片可以用包衣机制成糖衣片、肠溶片、薄膜衣片。糖衣片要经过五道工序:依次涂隔离层、粉衣层、糖衣层、彩色糖衣层，最后抛光。肠溶片由不溶于酸但溶于pH 5 ~ 7的聚合物包衣。薄膜衣片是将合格的聚合物溶解在有机溶剂中(或制成水乳剂)，在热空气中通过喷雾对压制的片芯进行包衣。片剂生产设备和包装设备向节能、多效、高速、联动、自动化方向发展。如现有的沸腾或机械一步制粒机，可一次性完成加料、混合、制粒、干燥，每小时产量可达100kg以上。旋转式压片机有27、33、45、55、61、75冲等规格，每小时产量30 ~ 60万片。母子冲的出现放大了压片机的生产潜力，达到每小时330冲，300万片。部分压片机可压制不规则片、多层片、核心片，并具有自动控制片重、不合格片剔除、故障自动停机等装置。片剂包衣设备有高效包衣机，配有速干装置，可程序控制，每批可包装150 ~ 500 kg包衣片。此外，利用现有的包衣锅设备，安装无气喷涂系统，可进行糖衣和薄膜包衣，可节约包衣材料30% ~ 50%，缩短包衣时间1/3 ~ 1/2。由于小包装需求的急剧增加，片剂包装多采用泡罩包装机，从塑料薄膜和铝箔复合成型开始，将装片、热封、分切(片数自定)、自动检验、装箱、出厂包装等工序全部联动。
③胶囊有硬胶囊和软胶囊两种。硬胶囊是将原料粉末与辅料混合均匀，装入硬空心胶囊中制成。空心胶囊为圆柱形，由胶囊帽和胶囊体紧密套合而成。有多种尺寸规格，可根据药物用量选择。软胶囊是将对明胶无溶解作用的油或液体药物或混悬液密封在圆形或椭圆形软胶囊中制成的口服软制剂。空心胶囊有联动生产设备——空心胶囊制造机，每小时生产654.38+万~ 654.38+0.2万粒胶囊。用于灌装粉末或颗粒的硬胶囊灌装机，每小时可生产65，438+0，654，38+0，000粒胶囊，并可随时调整灌装量，剔除不合格产品。软胶囊制造机从配制胶液、制备胶皮、定量加药、制粒、脱皮、干燥、输出全自动运行，可压制球形、椭圆形、安瓿、栓剂等多种形态和规格，每小时产量约5万粒。
气雾剂是将药物和抛射剂包装在带阀门的耐压容器中，使用时可以定量或以雾状定量喷洒的制剂。气溶胶包括溶液型、悬浮型和乳液型，即由两相(气-液相)或三相(气-液-固相或气-液-液相)组成。通常采用冷装或压装工艺制备，通过严密性试验和喷淋试验后包装。(见彩色地图)
药物制剂作为一门学科越来越受到重视，因为人生病的时候离不开它。
业务培养目标:本专业培养具有药学、药学和药物制剂工程基础理论知识和基本实验技能，能够从事药物制剂及相关领域的研究、开发、工艺设计、生产技术改进和质量控制的高级科技人才。
业务培训要求:本专业学生主要学习药学、生物制药、工业制药、药物制剂工程等基础理论和知识。，受过药物制剂研究和生产技术培训，具备药物制剂研究、开发、生产技术改造和质量控制的基本能力。
毕业生应具备以下知识和能力:
1.掌握物理化学、药物化学、药用高分子材料、工业制药、制剂设备和车间工艺设计的基本理论和知识；
2.掌握药物制剂生产的制剂研究、配方设计和改进、工艺设计；
3.具有药物制剂研发、剂型设计和改进以及药物制剂生产工艺设计的初步能力；
4.熟悉药事管理的法规和政策；
5.了解现代药物制剂的发展；
6.掌握文献检索和资料查询的基本方法，具有初步的科学研究和实际工作能力。
主要学科:药学、化学工程
主要课程:物理化学、化工原理、药物化学、药物分析、药理学、物理药学、药用高分子材料、生物制药、工业制药、制剂设备及车间工艺设计。
主要实践教学环节:包括生产实习、毕业论文设计、综合实验设计等。，一般都安排在22周左右。
学习时间:四年
授予的学位:理科或工科学士。
相近专业:药学
建制院校:辽宁中医药大学、青岛科技大学、贵阳中医学院、河北医科大学、延边大学、武汉化工学院、广州中医药大学、广东药科大学、广东省食品药品职业技术学院、沈阳药科大学、中国药科大学、华东理工大学、浙江大学、遵义医学院、黑龙江中医药大学、河北科技大学、内蒙古民族大学、内蒙古医学院、通辽职业学院、南京中医药大学。浙江工业大学安徽中医学院江西中医学院福建医科大学郑州大学河南中医学院河南大学湖南中医药大学成都中医药大学大理学院陕西科技大学甘肃中医学院江苏大学济宁医学院兰州医学院山东轻工学院齐鲁工业大学等。