如何理解生物学的研究成果和发展方向
1.信息学派:信息学派主要由一群对遗传信息的代际传递感兴趣的物理学家组成，代表人物是德尔布鲁克。德尔布鲁克的德国物理学家，1930在美国洛克菲勒基金会的资助下，赴丹麦哥本哈根理论物理研究所，与著名物理学家尼尔斯·玻尔进行博士后研究。65438-0932年，玻尔在哥本哈根举行的国际光疗大会上发表了“光与生命”的演讲。玻尔在演讲中提出了理解生命的新观点，认为对生命现象的研究可能会发现一些新的物理规律。深受玻尔思想的影响，德尔布鲁克决定转向生物学研究。他认为，基因是研究遗传信息代际传递机制的最佳切入点。德尔布鲁克离开哥本哈根回到柏林后，他和遗传学家莱索夫斯基(Nikola？弗拉基米尔·罗夫。季莫费夫-雷索夫斯基)和生物物理学家卡尔。G. Zimmer合作从量子理论的角度研究辐射与基因突变的关系，在1935发表了一本关于基因突变的本质和基因结构的小册子。在书中，他们运用量子理论分析讨论了辐射诱发基因突变的规律，给出了一个“基因的量子力学模型”。这个模型认为，基因和分子一样，有几个不同的稳定的能级。突变被解释为基因分子从一个能级稳态到另一个能级稳态的转变。根据计算，推断出基因的大小。这就是著名的“三人论”。《三人论文》是一篇完全用物理理论和方法研究基因的文章。这篇文章的意义不在于它的结论是否正确，而在于它让很多年轻的物理学家相信可以用物理方法研究基因，从而推动了一大批优秀的物理学家投入到生物研究中。“三人论题”后来成为薛定谔(Erwin。Schr？丁格)“生命是什么”是讨论的基础。
65438年至0937年，在罗克韦尔基金的资助下，德尔布鲁克来到加州理工学院摩根实验室进行基因研究。在那里，他发现噬菌体是比果蝇更适合进行基因研究的材料，并与埃默里合作。埃利斯研究了噬菌体的增殖和复制，并建立了噬菌体的定量测定方法。1940年底，在费城举行的一次物理学年会上，德尔布鲁克认识了刚来美国的意大利生物学家卢里亚。鲁利亚读了《三人论》，对德尔布吕克十分钦佩。当时他刚刚获得罗克韦尔基金会的资助，准备在哥伦比亚大学开展X射线诱发噬菌体突变的研究。* * *带着兴趣，他们很快建立了合作关系。当时美国还有一位从事噬菌体研究的科学家，华盛顿大学的赫尔希。1943，德尔布鲁克邀请他在他的实验室见面，讨论合作研究计划。这样就形成了一个以德尔布鲁克-卢里亚-赫尔希为核心的“噬菌体群”。
噬菌体组的研究成果主要有:delbruck和luria对细菌突变规律的研究开辟了细菌遗传学的新领域；1945年，卢里亚和赫尔希独立发现了噬菌体的突变特性；1946年，delbruck和hershey独立发现同时感染一种细菌的两种噬菌体可以发生基因重组，证明了从最简单的生命到人类的遗传物质遵循相同的机制。噬菌体组最值得夸耀的成就是在20世纪50年代初证明了基因的化学本质是DNA。在1944，埃弗里(奥斯瓦尔德。T. Avery)曾通过肺炎球菌转化试验发现DNA是遗传物质，但一直没有得到认可。好时和玛莎。分别用35S(与蛋白质结合)和32P(与DNA结合)追逐标记的噬菌体，然后用它们感染细菌。发现只有噬菌体的核酸部分进入细菌，而蛋白质外壳没有。在噬菌体感染的细菌中复制产生的子代噬菌体主要含有32P标记，而35S的含量低于1%。这清楚地证明了在噬菌体感染的细菌中，与复制相关的是噬菌体的DNA，而不是蛋白质。1952年，这一结果发表后立即被广泛接受，对詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在确定DNA双螺旋结构方面取得突破具有重要意义。
噬菌体组除了研究遗传信息的传递机制，还从1941开始每年在纽约长岛冷泉港举办研讨会，从1945开始每年夏天举办“噬菌体研究班”。这门课程主要面向对生物学研究感兴趣的物理学家。通过冷泉港班，扩大了噬菌体研究网络，形成并巩固了以delbruck-luria-hershey为核心的噬菌体群体在基因研究领域的地位。到20世纪50年代初，噬菌体集团已经成为一个非常有影响力的遗传学派。
噬菌体组早期的研究工作引起了著名物理学家薛定谔的注意，并引发了他对生命的思考。从65438年到0943年，他在爱尔兰都柏林的三一学院进行了一系列演讲，阐述了他对人生的思考。从65438年到0944年，他将这些演讲整理成一本书出版，这就是被认为是分子生物学“汤姆叔叔的小屋”的划时代之作《生命是什么》。在这本书里，薛定谔讨论了信息学派的研究成果，尤其是德尔布鲁克的“基因的量子力学模型”。在讨论这些研究结果时，薛定谔认为“生物生命周期中展开的事件显示了一种奇妙的规律和秩序。我们以前遇到的任何一种无生命物质都无法与之相比。”我们必须准备好去发现主宰生命体的新物理定律。
《什么是生命》这本书对生物学研究产生了令人震惊的影响。巩特尔。著名分子生物学家斯滕特指出:“在这本书中，薛定谔向他的物理学家同行们预言，一个新的生物学研究时代即将开始。”“在我们可以通过基因研究发现‘其他物理定律’这种浪漫想法的鼓舞下，许多物理学家离开了他们原来训练有素的专业岗位，投身于基因本质的研究。”分子生物学的历史表明，那些在1950年代发起分子生物学革命的科学家，包括DNA双螺旋结构的发现者沃森和克里克，都受到薛定谔的书的影响，转而研究基因的结构和功能。
2.结构学派:从20世纪30年代开始，一批生物领域的物理学家开始研究生物大分子的结构，被称为“结构学派”。结构学派由英国卡文迪许实验室的布拉格之子亨利·布拉格和劳伦斯·布拉格创立。20世纪初，他们发现用X射线照射晶体，可以在背景上获得不同的衍射图像。通过分析衍射图像，可以推断出晶体结构。他们用这种方法成功地确定了一些盐(如氯化钾)的分子结构。1915年，布拉格父子双双获得诺贝尔物理学奖。65438年至0938年，劳伦斯·布拉格成为卡文迪许的教授，开始将X射线衍射技术应用于生物大分子(蛋白质、核酸)的三维结构研究。20世纪50年代初，在卡文迪许实验室的佩鲁兹的领导下，两种蛋白质结构正在被分析。一是他本人带领的研究团队对血红蛋白的结构进行了研究；另一个是Chendru领导的研究小组，他们进行了肌红蛋白的结构分析。此外，伦敦大学国王学院的莫里斯·威尔金斯(Maurice Wilkins)和罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin)研究小组正在通过X射线衍射研究核酸的结构，并取得了许多有意义的成果。结构派生物学家主要对生物大分子的结构感兴趣，较少涉及功能研究。
3.生化遗传学派:自1900年孟德尔定律被重新发现以来，基因如何控制特定性状的问题成为遗传学研究的主要问题之一。在1902中，英国医生阿奇博尔德·加罗德发现一些患病儿童患有忧郁症，患者的尿液在接触空气时会变黑。很快，这种使尿液变黑的化学物质被鉴定出来，即由酪氨酸转化而来的物质。Jarod对黑尿症患者的系谱分析发现，该病按照孟德尔法则遗传。经过一系列研究，Jarrod在1909发表了《代谢的先天缺陷》一书，指出黑尿病患者的代谢紊乱是由于酪氨酸分解代谢的第一阶段，即苯环断裂。因此，Jarod认为苯环断裂是在一种酶的作用下发生的，而患者缺乏这种酶，所以出现了尿黑的症状。因此，一种遗传性状(黑尿)与一种酶(蛋白质)相关联。然而，这种遗传因素和酶的预测性假设无法通过实验得到证实。
从65438年到0940年，Biddle和tatum开始用红色链霉菌研究基因和酶的关系。他们使用X射线照射诱导链霉菌的突变体，发现了几种不同的链霉菌失去了合成能力。他们对这些突变体杂交后代的遗传分析表明，每个突变体都是单个基因突变的产物，每个基因的功能相当于一种酶的功能。因此，在1941中，他们提出了“一个基因一种酶”的假说。根据这一假说，基因决定酶的形成，酶控制生化反应，从而控制代谢过程。1948年，F. Mitchell和J. Lein发现红色链格孢菌的某些突变体缺乏色氨酸合成酶，为“一基因一酶”理论提供了第一个直接证据。蛋白质是生物基因型最直接的表型，决定了生物性状的表现形式。因此，“一基因一酶”(后改为一基因一蛋白质)理论为DNA→RNA→蛋白质的“中心法则”提供了理论基础，对理解基因控制遗传性状的机理具有重要意义。1958年，贾罗德和塔图姆获得诺贝尔奖。
DNA双螺旋结构的建立
1951年，沃森在意大利参加了一个关于生物大分子结构的学术会议，在会上听了威尔金斯关于DNA的X射线晶体学研究成果的报告，非常激动。沃森是噬菌体集团的领导者卢里亚的研究生。博士毕业后，他被卢里亚送到丹麦哥本哈根赫尔曼·卡克尔的实验室，从事核酸生物化学的研究。这让他很快熟悉了核酸的知识，确认了基因的本质是DNA。他意识到，要解开基因功能之谜，必须先了解DNA的结构。威尔金斯的工作给了他很大的启发。在卢里亚的支持下，他来到了剑桥的卡文迪许实验室，当时世界上生物大分子结构研究的中心。在这里，他遇到了弗朗西斯·克里克。克里克毕业于伦敦科里基大学物理系，二战期间在部队研究磁铁矿。战后，在薛定谔的《什么是生命》一书的影响下，他转向了生物学研究。当时，作为一名博士生，他正在Peruz研究组参与血红蛋白结构的研究。沃森的到来让他了解了DNA研究的新进展。他们一致认为，了解DNA的结构是揭示基因奥秘的关键。伦敦大学国王学院的威尔金斯是克里克的朋友，这使得他们很容易获得威尔金斯小组在核酸研究方面的新成果。沃森和克里克的合作可以看作是生物学研究中信息学派和结构学派的结合。这种结合最终导致了DNA双螺旋结构的发现。
当沃森·克里克开始研究DNA的结构时，关于DNA结构的信息还很零散。当时就知道了:1。DNA由腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和胞嘧啶(C)组成。2。每个核苷酸的糖基因以价键的形式与另一个核苷酸的磷酸基因结合，形成糖-磷酸骨架；3。这些长核苷酸链具有规则的螺旋结构，每3.4埃重复一次。但是，DNA分子是否由几条核苷酸链组成，链间如何形成螺旋分子，目前还不清楚。在1951中，Watson-Crick提出了三股螺旋模型，在1952中，Pauling也提出了三股螺旋模型，但由于与已知的DNA X射线衍射结果不一致，立即被否决。DNA双螺旋结构的建立主要得益于以下研究成果:1。1952年，沃森在威尔金斯看到了富兰克林在1951年拍摄的水合DNA的X射线衍射图。照片上强烈的反光清楚地表明DNA是双链结构。这幅图给沃森留下了深刻的印象，他决定建立一个DNA的双链模型。2。1952年，数学家J. Griffith通过计算碱基间的结合力，给出了A与T、G与C之间相互吸引的证据。同时，F. Chargaff早先确定的DNA分子中嘌呤碱基与嘧啶碱基比例的等效定律也排除了同形碱基配对的可能性。此外，j .多诺霍指出了碱基的互变异构现象。这些结果都证实了DNA两条核苷酸链中A-T和G-C的碱基配对原理。3。从65438到0952，富兰克林DNA的X射线衍射结果已经准确推断出双链分子的糖磷酸骨架在外侧，碱基在内侧。富兰克林还推测成对碱基之间的距离是20埃，自旋距离是3.4埃。
根据以上数据，Watson-Crick在1953中提出了DNA双螺旋模型。这种结构符合已知的关于DNA的实验数据，并没有提示DNA分子复制的可能方式，因此立刻受到科学界的关注并迅速被接受。DNA双螺旋结构的发现标志着分子生物学的诞生。在随后的15年间，分子生物学取得了快速进展，其中重大进展如下:
1，1968克里克在《蛋白质的作用》一文中提出，遗传信息的流动是DNA-RNA-蛋白质著名的“中心法则”。1970年，霍华德·特明和戴维·巴尔的摩分别在RNA肿瘤病毒颗粒中发现了“RNA依赖的DNA转录酶”(逆转录酶)，证明了遗传信息也可以从RNA流向DNA，从而完善了中心法则的内容。1975年，蒂明和巴尔的摩获得诺贝尔生理学或医学奖。
2，1954伽莫夫首次将决定一个氨基酸的核苷酸组合称为遗传密码，提出了“重叠三重密码”假说。他通过计算给出了64种可能的三重码。加莫夫假设的问题有:1，重叠密码错误；2.认为DNA直接指导蛋白质的合成是错误的。在1961中，Crick和S.Brenner通过实验和统计分析否定了遗传密码的重叠性，提出了“不重叠三重密码”假说，并得到实验证实。同年，尼伦伯格(M.W .)利用生物化学方法和体外无细胞合成系统成功地确定了UUU。首次是苯丙氨酸的密码子，揭开了破译三重密码的序幕。到1966，全部20种氨基酸的码表完成，尼伦伯格获得诺贝尔生理学或医学奖。
3.提出基因表达调控的“操纵子理论”。1960年，法国科学家J. Monod和F.Jacob发表了论文《蛋白质合成的遗传调控机制》。在文章中，他们正式提出了基因表达的操纵子理论。他们以大肠杆菌的乳糖代谢调控系统为模型，揭示了半乳糖苷酶产生的基因调控机制，提出了结构基因、调控基因和操纵基因的概念，证明了半乳糖苷酶(蛋白质)的产生是这些基因相互作用的结果。操纵子理论的引入使对基因的研究从结构研究转向功能研究，为进一步揭示基因控制生物性状(表型)的机制奠定了基础。1965莫诺和雅各布获得诺贝尔生理学或医学奖。操纵子理论有力地证实了美国科学家B. mcclintock在1951中提出的“跳跃基因”(转座子)概念，为真核细胞基因调控的研究开辟了道路。1983麦克林托克获得诺贝尔生理学或医学奖。
4、基因工程的诞生。1962年W.Arber提出细菌中有一种酶可以破坏外源DNA。1970年，H.O.Smith获得了第一个DNA限制性内切酶。Nathans用核酸内切酶将SV40病毒的DNA切割成一些特定的片段，获得了病毒基因组的物理图谱。1978艾伯特、史密斯和纳坦斯获得诺贝尔生理学或医学奖。此后，DNA连接酶和DNA聚合酶相继被发现，这些工具酶的发现为基因工程技术的出现奠定了基础。1971年，美国科学家P. Berg用限制性内切酶和连接酶将SV40 DNA与噬菌体插入的DNA片段连接起来，杂交分子在大肠杆菌中成功表达，使跨物种DNA重组成为现实。基因工程作为一项新技术已经诞生，它不仅为农业、畜牧业和医药工业的发展提供了广阔的发展空间，而且为进一步探索生命的起源和开展人工生命(合成生物学)的研究提供了技术手段。伯格的工作为基因工程的诞生奠定了基础。1980年，伯格获得诺贝尔生理学或医学奖。
自1953发现DNA双螺旋结构以来，分子生物学沿着还原论的道路迅速发展，取得了许多重要进展。从21编年史开始，人类基因组计划的完成和蛋白质的组学等各种“组学”的出现，为从整体上理解遗传、变异、个体发育等基本生物现象开辟了新的方向。人们早就认识到，同卵双生之间存在明显的遗传表型差异，由此可见基因型与表型之间的复杂关系。近年来，表观遗传学的研究表明，基因组可以通过DNA甲基化、基因印记、母体效应、基因沉默、RNA编辑等方式改变基因的表达方式。这样就有可能深入了解环境与遗传的关系，从而对医学科学的发展产生深远的影响。